Уиллем Дефо родился в городе Эпплтон (штат Висконсин, США) 22 июля 1955 года, став седьмым и предпоследним ребенком в семье. В течение нескольких лет изучал драматическое искусство в Висконсинском университете. Так и не получив диплома, бросил учебу и отправился гастролировать по стране в составе авангардного театра «Theatre X».
Вдоволь попутешествовав по миру с театром в течение четырех лет гастролей, перебрался в Нью-Йорк, где продолжил работу в театре, но уже в качестве члена театральной труппы «The Performance Group». Художественный руководитель этой группы Элизабет Ле Компте вскоре становится его женой. Вместе с Элизабет, Дефо основал свою собственную труппу «Wooster Group», впоследствии завоевавшую огромную популярность среди театралов. [читать далее]
Кинодебют уже достаточно популярного в то время в качестве театрального актера Уиллема, состоялся в 1980 году с эпизодической ролью в картине Майкла Чимино «Врата рая» (1980). Два года спустя получил главную роль байкера-поэта в драме Кэтрин Бигелоу и Монти Монтгомери «The Loveless» (1982). Внимание кинопродюсеров Дефо удается привлечь ролью в криминальном боевике Уильяма Фридкина «Жить и умереть в Лос-Анджелесе» (1985). Закрепить успех актеру удалось уже на следующий год, сыграв второстепенную роль в коммерческом суперхите 1986 года «Взвод». Блестящая работа Уиллема в этой картине была отмечена номинацией на «Оскар». Однако самой известной ролью актера в те годы является роль Иисуса Христа в скандальной картине Мартина Скорсезе «Последнее искушение Христа» (1988).
С тех пор актер снялся более чем в 50 картинах. Наибольших успехом среди картин с его участием пользовались: «Английский пациент» (1996), «Скорость 2: Контроль над круизом» (1997), «Тень вампира» (2000) - вторая номинация на «Оскар», «Человек-паук» (2002), «Однажды в Мексике: Отчаянный 2» (2003), «Человек-паук 2» (2004), «Авиатор» (2004), «Три икса 2: Новый уровень» (2005) и «Человек-паук 3: Враг в отражении» (2007).
Получивший благодаря роли в хитовом кинокомиксе второе рождение актер, продолжает очень активно сниматься.
В 2005 году в ходе тайной церемонии женился на актрисе, режиссере и авторе сценариев из Италии Гиада Колагранде, которая младше его на двадцать лет. От предыдущего брака с Элизабет ЛеКомпте, продержавшегося целых 27 лет, у актера остался взрослый сын.
5 марта 2012 года в гостинице "Рэдиссон Ройал, Москва" состоялась встреча журналистов с создателями фильма "Джон Картер": режиссером Эндрю Стэнтоном, актерами Уиллемом Дефо, Тейлором Китчем и Линн Коллинз, а также продюсерами Джимом Моррисом и Линдси Коллинз.
